Лаборатория молекулярной фармакологии и биомедицины
Руководитель подразделения
ЛЕЙЧЕНКО Елена Владимировна, к.х.н., доцент, leychenko@piboc.dvo.ru
Научные сотрудники
ГЛАДКИХ Ирина Николаевна, к.х.н., с.н.с.
ДЕРЯВКО Юлия Владимировна, м.н.с.
КАЛИНА, Римма Сергеевна, к.х.н., н.с.
КВЕТКИНА Александра Николаевна, к.х.н., н.с.
КЛИМОВИЧ Анна Анатольевна, м.н.с.
МЕНЬШОВ Александр Сергеевич, м.н.с.
ПАВЛЕНКО Александра Павловна, м.н.с.
ПОПКОВА Дарья Владимировна, аспирант, м.н.с.
ПРИЙМЕНКО Надежда Александровна, аспирант, м.н.с.
Основные научные направления
- изучение молекулярного разнообразия пептидных токсинов морского происхождения − потенциальных лигандов фармакологически значимых клеточных мишеней;
- разработка технологий получения биологически активных пептидов морского происхождения микробным синтезом;
- изучение биомедицинских свойств биологически активных соединений на клеточных моделях и лабораторных животных;
- определение молекулярных мишеней (ионных каналов, рецепторов, ферментов, сигнальных каскадов) и механизма действия биологически активных соединений;
- создание на их основе инновационных лекарственных препаратов направленного действия и биопрепаратов для сельского хозяйства согласно приоритетным направлениям развития науки.
Основные результаты
Показано, что эффект первого пептидного блокатора TRPV1 канала, HCRG21, морской анемоны Heteractis magnifica, в моделях боли и воспаления превосходит эффекты как стандартных нестероидных противовоспалительных препаратов, так и частичных пептидных ингибиторов канала TRPV1. В отличие от многих антагонистов TRPV1 канала, пептид HCRG21 обладает гипотермическим эффектом. Пептид HCRG21 позиционируется как средство пролонгированного анальгетического действия. В настоящее время проходят доклинические исследования активной фармакологической субстанции на основе HCRG21 в Центре биологических испытаний Филиала ГНЦ ИБХ РАН, г. Пущино.
Показано, что пептид НCRG21 в составе геля для наружного применения снижает выраженность гиперкератоза, шелушения и гиперемии эпидермиса, нормализует показатели периферической крови и снижает уровень продукции провоспалительных цитокинов, а также увеличивает скорость восстановления эпидермиса в моделях in vivo аллергического контактного дерматита и псориаза.
Противовоспалительный пептид HCIQ2с1 является лигандом TRPA1 канала, снижает вызванное гистамином внутриклеточное высвобождение Ca2+ и вызванную липополисахаридом продукцию активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов и ферментов в макрофагах. Кроме этого, HCIQ2с1 оказывает анальгетическое действие в in vivo моделях AITC- и капсаицин-индуцированной боли, а также подавляет развитие отека, вызванного AITC.
Выявлен нейропротекторный эффект нескольких пептидов семейства Кунитца на клетках нейробластомы Neuro 2a. Пептиды можно рассматривать как перспективные соединения для защиты нейрональных клеток от индукторов болезни Паркинсона, которые действуют на продукцию активных форм кислорода, а также как ингибиторы АТФ-индуцированной активации P2X7 рецепторов.
Разработана система рекомбинантной продукции, получены и охарактеризованы β-дефензин подобные пептиды магнификамид и магнификамид-2, обладающие мощным действием по отношению к альфа-амилазам млекопитающих. Магнификамид не токсичен и безопасен для нервной системы животных. Термостабильный магнификамид эффективно блокирует распад крахмала и предотвращает развитие постпрандиальной гипергликемии у мышей с сахарным диабетом 1 типа. Магнификамид-2 может быть использован в качестве глюкозоснижающего и повышающего чувствительность к инсулину средства, а также средства коррекции лишнего веса и ожирения.
В результате глубокого секвенирования ампликонов кДНК H. magnifica, было выявлено 36 транскриптов, кодирующих модуляторы Nav каналов, наиболее представленной изоформой среди которых оказался токсин RpIII. Рекомбинантный RpIII демонстрировал умеренную токсичность на мышах и не проявил какой-либо активности в отношении Nav каналов клеток SH-SY5Y нейробластомы человека. Наибольшая специфичность RpIII была выявлена в отношении Nav каналов насекомых, таракана (Blattella germanica) и жёлтолихорадочного комара (Aedes aegypti), являющегося переносчиком лихорадки денге, жёлтой лихорадки и вируса Зика.
Выявлен анксиолитический, анальгетический и противовоспалительный потенциал APETх-подобных пептидов в моделях in vivo. Наблюдаемые эффекты обусловлены способностью пептидов модулировать целый ряд фармакологически важных ионных каналов, вовлеченных в нейродегенерацию, ноцицепцию и развитие воспалительного процесса.
Установлено, что цитолитический полипептид H. magnifica, Hct-S3, обладает цитотоксической активностью по отношению к клеткам аденокарциномы кишечника, молочной железы и меланомы. Hct-S3 подавляет пролиферацию и формирование колоний клеток аденокарциномы кишечника и проявляет высокую антимиграционную активность (до 99%) за счет ингибирования экспрессии матриксных металлопротеиназ. В мышиной модели солидной аденокарциномы Эрлиха Hct-S3 препятствует метастазированию опухоли из первичного очага в другие ткани, а также приводит к заметному снижению пролиферативной способности опухолевых клеток. Hct-S3 является перспективным кандидатом для разработки противоопухолевого препарата с высоким антимиграционным потенциалом.